何川（chuān）
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学习和（hé）记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是（shì）哺乳（rǔ）动物信使RNA上最普（pǔ）遍的内（nèi）部RNA修饰（shì），通过（guò）m6A特异性结合蛋白调（diào）控修饰转录的目的和（hé）功能。在（zài）神经（jīng）系统（tǒng）中，m6A数量丰富，功能（néng）多样。在之前的研（yán）究中人（rén）们得（dé）知，m6A标记不（bú）同生理过程中（zhōng）协调（diào）降解的mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关（guān）性仍然是未知的（de）。
本文中（zhōng），研（yán）究人员发现，通过（guò）结合蛋白YTHDF 1，m6A促进（jìn）成年（nián）小（xiǎo）鼠海马体神（shén）经元刺激反应的（de）转录（lù）的蛋白翻译，从（cóng）而促进学习（xí）和（hé）记（jì）忆。敲（qiāo）除Ythdf 1基（jī）因的小鼠显（xiǎn）示学（xué）习和记忆缺陷（xiàn）以及海马（mǎ）突触传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年（nián）Ythdf 1-敲除小鼠海马体（tǐ）中的再表达，可以修复行为和突触缺陷，而（ér）海马体上特（tè）异性精确敲（qiāo）除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶复（fù）合物中的催化组分）则（zé）重现为海（hǎi）马体缺乏症。海马体（tǐ）上mRNAs的YTHDF 1结合位（wèi）点和m6A 结合位点确定了（le）关键的神经元基因（yīn）。新生（shēng）蛋（dàn）白标记和海马体神经元系（xì）绳报告试（shì）验（yàn）表明，YTHDF 1以神经元刺激依赖的方（fāng）式促进蛋白质合（hé）成。总之（zhī），YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激的反应，这一（yī）过程有（yǒu）助（zhù）于学习和记忆（yì）。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对（duì）照(AAV-对照（zhào）)的（de）AAV结构示（shì）意图。
研究证明，YTHDF 1的缺（quē）失（shī）损害了海马体突触的基（jī）础传递（dì）和LTP。YTHDF 1的存（cún）在可以加速新的（de）蛋白质合成（chéng），这（zhè）是突触可塑性和记忆形成的长期变化所必需的；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠，刺激依赖的（de）蛋白质合成减弱，导致突触强化效率较低，达（dá）到记忆形成阈（yù）值的可能性较低。m6A对翻译的促进（jìn）作用可（kě）能（néng）是通（tōng）过（guò）刺激诱导（dǎo），如文中对（duì）YTHDF 1的作用，这可（kě）能代表（biǎo）RNA甲（jiǎ）基化依赖的（de）翻译调节的（de）一个重要方（fāng）面。
原（yuán）文（wén）链（liàn）接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种（zhǒng）侵袭（xí）性恶性肿瘤，通常（cháng）与激活（huó）受体酪氨酸激酶（RTKs）突（tū）变有关，包（bāo）括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多（duō）针（zhēn）对这些突（tū）变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是成功治疗白（bái）血病的主要（yào）障碍。最常被引（yǐn）用的机制是（shì）获得性药（yào）物抗性突变，其（qí）损害药物结合或绕过抑制的RTK信号传导。然而，这不（bú）足以揭示（shì）药（yào）物暴露后TKI耐（nài）药性（xìng）的出现（xiàn）相对迅速的（de）情况。在“药物假期”之（zhī）后，抗性（xìng）表型是可逆的。许多具有抗性的患（huàn）者也仅表达天（tiān）然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及癌基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上（shàng），最近的研究结果已经将获得性TKI耐（nài）药性与肿瘤（liú）内的细胞异质性和表观基因组构型的动态变异联系起来（lái）。据推测，异质性肿瘤细胞群中不同的表观遗传模式可以在细胞命运决（jué）定基（jī）因的表达中（zhōng）产生多样性。通过药物选择可以迅（xùn）速发（fā）展。然而（ér），TKI抗性（xìng）中关键表观遗传事（shì）件的描述远（yuǎn）未（wèi）完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）哺乳（rǔ）动（dòng）物mRNA最（zuì）常见的上皮转录组（zǔ）修饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的（de）确切作用尚（shàng）不清楚，但21个（gè）丰（fēng）富（fù）的证据支持m6A甲基化，一般来说，严格（gé）调节mRNA稳定（dìng）性，剪（jiǎn）接和/或蛋白质翻译，从而（ér）影响基因表（biǎo）达。一致地，沉（chén）默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物）或（huò）FTO的敲低改变（biàn）m6A丰度，重新（xīn）建（jiàn）模（mó）基因表达谱和/或转录物的可变（biàn）剪接模式。
尽管最近关于角色的工作m6A在各种（zhǒng）生物学过程中的作用，m6A甲基化是（shì）否以（yǐ）及如（rú）何调节TKI选择下（xià）的细（xì）胞命运决定仍（réng）然未知。我（wǒ）们假设，暴露于TKI后，m6A甲基（jī）化的可逆性质使（shǐ）得（dé）携带m6A位点的一组（zǔ）增殖/抗凋亡癌基因上调，从而帮助（zhù）细胞亚群逃避TKI介导的杀（shā）伤。为了测试这一点，我们模拟并（bìng）表征了不同白血病（bìng）模型中的TKI抗性，并（bìng）直接在白（bái）血病细胞（bāo）的转（zhuǎn）录组中（zhōng）定位m6A。我们的研究结果表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白血病细胞（bāo）异质性的新标记，以及白血病（bìng）细胞产（chǎn）生TKI抗性表型的广泛防御（yù）机制。我们的发现确定了针对（duì）FTO-m6A轴（zhóu）预防/根除获（huò）得性TKI耐（nài）药性的可（kě）行（háng）性（xìng）。
研究人员的研究结（jié）果显（xiǎn）示（shì）在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期（qī）间开发抗性表型取决于白血病细胞中FTO过（guò）表达导致（zhì）的m6A减少。这（zhè）种失调（diào）的FTO-m6A轴（zhóu）预先存在于幼稚细胞群中，这些（xiē）细胞群具有遗传同质（zhì）性，并且（qiě）响应（yīng）TKI处理是可诱导/可（kě）逆的。具有（yǒu）mRNAm6A低甲（jiǎ）基化和（hé）FTO上调的细胞在小鼠中表现出更（gèng）高的TKI耐受（shòu）性和更高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基化的（de）遗传或药理学恢复使得对（duì）TKI敏感（gǎn）的抗性细胞。
从机制上讲（jiǎng），FTO依赖性m6A去甲基化增强了携带m6A的增殖/存活（huó）转录物的mRNA稳定性，并随（suí）后导致蛋白质合（hé）成增（zēng）加。我们的研究（jiū）结果确（què）定了m6A甲（jiǎ）基（jī）化在调节细胞命（mìng）运决定中的新功能，并证明动态（tài）m6A甲基化组是（shì）可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱动因子（zǐ），为（wéi）癌症中的耐药性提供了机制典（diǎn）型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控（kòng）制哺乳（rǔ）动（dòng）物的皮（pí）质神经元（yuán）的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移（yí）酶复合物催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）最（zuì）普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否（fǒu）调节（jiē）哺（bǔ）乳动物的大脑发育是未知（zhī）的。在（zài）这里，我们（men）显示胚胎小（xiǎo）鼠脑中（zhōng）Mettl14敲除下（xià），m6A缺失（shī），延长了神经胶质（zhì）细胞的细胞（bāo）周期（qī），并将皮质神（shén）经发生（shēng）延伸（shēn）到出生（shēng）后阶段；通过（guò）Mettl3敲（qiāo）除，也得到了类似的（de）现象。胚胎（tāi）小鼠皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主要富（fù）集在转（zhuǎn）录因子，神经（jīng）发生，细胞（bāo）周（zhōu）期和神经元分化的（de）mRNA中（zhōng），m6A标记促进其（qí）衰老。进一步的分析（xī）发现皮质神经干（gàn）细胞中以前未被认可的（de）转录模式中，m6A信（xìn）号也（yě）调节（jiē）前脑组织中的（de）人皮质（zhì）神经发生。小鼠与人（rén）类皮质神经发生之间的m6A-mRNA全基（jī）因组的比（bǐ）较，揭示（shì）了人特异性m6A标记的转录本（běn）与脑障（zhàng）碍风险基因相（xiàng）关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮（pí）质神经原（yuán）始细胞（bāo）的细胞周期延长；
经过比（bǐ）较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出保守及独（dú）特性；
m 6 A促进（jìn）标（biāo）记的（de）神经发生相关（guān）的转录本被（bèi）延迟降解；
转录本的提前印记对于神（shén）经元的发生是必需（xū）的。
4Molecular Cell :FTO在细胞（bāo）核和细（xì）胞（bāo）质中介导（dǎo）的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经（jīng）提（tí）出脂肪量和肥（féi）胖相关蛋白（FTO）通过全基因组（zǔ）关联研究（GWAS）与人类肥胖（pàng）相关（guān）联。已显示FTO的遗传变异与食物（wù）摄（shè）入增加有关，而FTO中的功能丧（sàng）失突（tū）变导（dǎo）致严重的（de）生长迟（chí）缓（huǎn）和（hé）CNS缺陷。
由（yóu）于这（zhè）些有趣的表型，已经广泛致（zhì）力于鉴定底物和理解FTO的（de）生物学功（gōng）能。FTO被（bèi）鉴定为（wéi）第一种RNA去甲（jiǎ）基（jī）化酶，其在（zài）体外和细胞中催化（huà）mRNA中N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）甲（jiǎ）基化的（de）逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰（fēng）富的内部修（xiū）饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最近的研究（jiū）表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和（hé）microRNA介导的mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去除（chú）m6Am的功能相（xiàng）关性尚（shàng）未得（dé）到充分探索。
在该项研究组中，何川研究组证实FTO可以（yǐ）从纯化（huà）的多（duō）腺（xiàn）苷酸化（huà）RNA中有（yǒu）效地（dì）去甲基化m6A和（hé）m6Am。何川研究组发（fā）现细胞核和细胞（bāo）质中的FTO定位（wèi）在（zài）细胞类型之（zhī）间变化，并且（qiě）FTO在细胞核和细胞（bāo）质中（zhōng）具有不同的底物（wù）库。何（hé）川研（yán）究组进一步鉴定（dìng）了（le）FTO的（de）其他（tā）RNA底物，包（bāo）括tRNA中的（de）N1-甲（jiǎ）基腺苷（m1A），U6 RNA中的（de）m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内（nèi）部和（hé）帽m6Am。该（gāi）研究提供了（le）迄今为止FTO介导的RNA去甲基化的（de）最全面的（de）景（jǐng）观。它揭（jiē）示了由FTO介导的核与（yǔ）细胞质去甲基化（huà）所赋予的先前未被认可的空间调（diào）节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜（mó）癌的致癌机制（zhì）
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍的信使RNA修饰形式。这种修（xiū）改（gǎi）是（shì）可逆的，其（qí）生物学效应主要（yào）是通过“写入”、“橡皮（pí）”和“读取”蛋白（bái）来介（jiè）导的。所谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移（yí）酶，还（hái）包括（kuò）其（qí）他调控因子亚（yà）单元（yuán），作（zuò）用是催化m6mRNA甲基化。至少有两种橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取器蛋白（bái）质（zhì）锁识（shí）别，该（gāi）蛋（dàn）白可以调节mRNA前处理（lǐ）、翻译和退化。在哺乳（rǔ）动物中，m6A依赖的mRNA调（diào）节（jiē）是必不可少（shǎo）的。m6A甲基化的缺陷影（yǐng）响（xiǎng）很多的生物过程（chéng）。特别的是，m6A mRNA甲基化通过影响细胞分（fèn）化（huà）过程中mRNA的转（zhuǎn）换而调（diào）节（jiē）干细胞的自我更新和分（fèn）化（huà），并在胚胎发育过（guò）程中对转（zhuǎn）录组（zǔ）的转换起重要（yào）作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响（xiǎng）多种（zhǒng）癌（ái）症（zhèng）发生和发展的途径。
m6mRNA甲基化对干（gàn）细胞和癌（ái）细胞生长和增殖有着重（chóng）要影响。不过，m6A甲基化如何影响细胞生长，哪（nǎ）些基础途（tú）径（jìng）和（hé）机制介导这些变化（huà）仍未完全阐明。本文研（yán）究子宫内膜癌（ái）中的这个（gè）问题，其中测（cè）序研（yán）究发现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频（pín）繁突变（biàn）。研究人（rén）员发现与对应的正常子宫（gōng）内（nèi）膜（mó）相比，约有70%的子宫内膜肿瘤细胞中m6A甲基化（huà）有（yǒu）减少的趋势。这些减少的（de）m6A甲基化可（kě）能是由METTL 14的突（tū）变或降低METTL 3甲基转移酶的（de）表达。通（tōng）过METTL 14突变或METTL 3下调（diào），降低m6A mRNA在子宫内膜（mó）癌细胞中的水平，可促进体外和活（huó）体细胞增殖（zhí）和致瘤性（xìng）。子宫内膜癌患者肿瘤和细胞系的（de）m6A -seq特（tè）征显示m6A mRNA甲基化可（kě）以通过改变影（yǐng）响AKT信号通路的（de）关键酶的表（biǎo）达来促进细胞增殖。抑制AKT活化（huà）可以逆转m6A甲基化减少（shǎo）引起的（de）增殖增加。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作为AKT信号调节（jiē）因子。
正常子宫（gōng）内膜（左）和（hé）子（zǐ）宫内膜癌（右）
这些发（fā）现可能适用（yòng）于子宫内膜癌以外由AKT信号增强（qiáng）所导致的（de）其他癌（ái）症（zhèng）。其他类型可（kě）以（yǐ）通过AKT激活（huó）的肿（zhǒng）瘤可（kě）以利用异常的RNA甲基化来获得生存和生长优势。事实上，也（yě）有其他研究观察到干细胞（bāo）和癌细胞的增（zēng）殖随着m6A甲基（jī）化的（de）减少而增加。当这篇（piān）论文（wén）被（bèi）审查时，据报道，m6A甲基化会（huì）影响（xiǎng）AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分化。虽（suī）然本（běn）文的（de）结果表（biǎo）明m6A甲基化促（cù）进子宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达和（hé）m6A甲基化增加有关，也可能涉及（jí）不同的机制。然而，我（wǒ）们的结果表明，通过m6A甲基化调（diào）节（jiē）AKT的活性，可能（néng）是一种影响一系列其他生物过程的一般生长控制机制，这将是未来探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲（jiǎ）基（jī）化和小鼠胚胎（tāi）干细胞（bāo）自（zì）我更新
基（jī）因表达调控是生命活（huó）动的核（hé）心（xīn）事件之一（yī）。RNA化学修饰是基因表达调控的重要手段。RNA m6A修（xiū）饰广泛（fàn）存在于（yú）病毒、细菌、单细胞生物和（hé）酵母等（děng）多个（gè）物种中，是真核生物mRNA上发生最为广（guǎng）泛的（de）内部化学修饰（shì）。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性（xìng）、剪接加工、转（zhuǎn）运以及翻译等一系列mRNA加工代谢过（guò）程（chéng），对mRNA的（de）命运决定（dìng）发挥重要作（zuò）用。越来越多的科学（xué）证（zhèng）据显示mRNA m6A修饰（shì）在细胞分化、生物（wù）个体发育及癌症疾（jí）病发生（shēng）等一系列生命过程中具有重要作用，成为近（jìn）年来（lái）表观（guān）转（zhuǎn）录组学的研究热（rè）点之（zhī）一。
Zc3h13调节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺乳动物细（xì）胞中约25%的mRNA有m6A修饰，围绕该修饰的甲基转移酶复（fù）合物（wù）、去甲基转移酶和识（shí）别蛋白的（de）研（yán）究较多，但是参与该（gāi）修饰（shì）的调（diào）控（kòng）蛋白（bái）以及（jí）该修饰的位点特异性调控机（jī）制依然不完全（quán）清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是（shì）一个调（diào）控RNA m6A修（xiū）饰的新成（chéng）员。研（yán）究发现，在小鼠胚胎干细胞中抑制（zhì）Zc3h13表达导致mRNA m6A水平（píng）显著降低，且这些下降（jiàng）的m6A主（zhǔ）要发生在mRNA的3’端非编码（mǎ）区域（yù）。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核定位
此前，有（yǒu）报道显（xiǎn）示Zc3h13存在于一个进（jìn）化上（shàng）保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研（yán）究（jiū）者在探讨Zc3h13对m6A调控（kòng）的分（fèn）子机制研究中发现Zc3h13对m6A的（de）调（diào）节是通（tōng）过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位（wèi）而发生作用的（de）。抑制Zc3h13表达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白（bái）发生由细胞核向细胞质的转移，同（tóng）时伴随（suí）甲基转（zhuǎn）移酶（méi）Mettl3和（hé）Mettl14蛋（dàn）白核内组分的减少，从而抑（yì）制m6A的形成（chéng）。
Zc3h13丧（sàng）失损害mESC自（zì）我更新
有意思（sī）的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的（de）核内定位并不（bú）受影响，这提示了Zc3h13在该复合物的细胞定位中具有独特的作用；同时，也（yě）为揭示（shì）m6A 修饰的特异调控机制提供（gòng）了线索。此外，研究者还发现（xiàn）敲低Zc3h13会损害（hài）小鼠（shǔ）胚胎干细（xì）胞（bāo）的自我更（gèng）新潜能并促进细胞的分化，为m6A途径调节小鼠胚（pēi）胎干细胞的（de）多潜能性（xìng）提供了进一步的证（zhèng）据和线索。
文章模型
复旦大（dà）学刁建波（bō）副研（yán）究员、施扬教授（shòu）、石雨（yǔ）江教授和芝（zhī）加哥大学何川教授为论文的共同通（tōng）讯作者。复旦大学生物医（yī）学（xué）研究院博士研（yán）究生温菁（jīng）、吕瑞途和博（bó）士后马红辉为论（lùn）文的共同第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲基（jī）胞嘧啶（dìng）在（zài）循环无细胞DNA中的特征（zhēng）是人类癌症（zhèng）的诊断（duàn）生物标志（zhì）物
DNA修（xiū）饰（shì）如5-甲基胞（bāo）嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影响（xiǎng）哺乳动物基因表达的表观遗（yí）传（chuán）学（xué）标记。鉴于它们在人类基因组中的广（guǎng）泛分布特性，与基因表达密切相（xiàng）关和高度（dù）的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以作为癌症诊断的理想生物标志（zhì）物。利用（yòng）高度敏感和选择性的化学（xué）标记技（jì）术，何川（chuān）等人在这（zhè）里收集了最近诊断患有结直肠癌，胃癌（ái），胰腺癌，肝癌或甲状（zhuàng）腺癌的患者和（hé）来自（zì）90个（gè）健康个体（tǐ）的正（zhèng）常组织样品，进行对循环（huán）无细胞（bāo）DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲（jiǎ）基化过程
发现5hmC主要分（fèn）布在转录活性区域，与开放的染色质和活性（xìng）组蛋白修饰相一致。在cfDNA中鉴定出可靠（kào）的癌症相关的5hmC标签，这（zhè）是特（tè）定（dìng）癌症类型的（de）特征。基（jī）于5hmC的循环cfDNA生物（wù）标志物对结肠直肠癌和胃癌具有高度预测性，优于常（cháng）规生物标志物，与（yǔ）来自组织（zhī）活检的5hmC生（shēng）物标志物相（xiàng）当。因此，这种新的策略（luè）可以导致从血（xuè）液样本（běn）的（de）分析中发展有（yǒu）效的，微创的癌（ái）症诊（zhěn）断和预后方法。
癌细胞释放DNA到（dào）血（xuè）液
胞嘧啶甲基化（形（xíng）成5-甲（jiǎ）基胞嘧啶，5mC）是影（yǐng）响基因表达的公认的表观（guān）遗传学修饰【1,2】。 DNA的（de）5mC重构在哺乳动物发育和细胞分化以及癌症（zhèng）发生（shēng），进展（zhǎn）和治疗反应过程中广（guǎng）泛使用【3,4】。哺乳动物基因（yīn）组中的活性去甲基化是（shì）由将（jiāng）5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃（yuè）的（de）去甲基化（huà），而且还是一个相对稳定（dìng）的DNA标（biāo）记，具有不同的表（biǎo）观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各（gè）种哺乳（rǔ）动（dòng）物（wù）细胞和组织（zhī）中最近（jìn）的全基因组测序（xù）图谱支持其作为基因表达的（de）标（biāo）记（jì）的作用【16-21】;它在增（zēng）强（qiáng）子，gene body和启动（dòng）子富集（jí），5hmC的变化与基因表（biǎo）达水平的变化（huà）相关【22,23】。
高（gāo）通量（liàng）测序
来（lái）自循环血液中（zhōng）不同组织的（de）无细胞DNA（cfDNA）的发现对（duì）临床具（jù）有革（gé）命（mìng）性的潜在（zài）应用【24】。基于液体活检（jiǎn）的生物标志物和检测工具与现有（yǒu）的诊断和预后方法相比具有显著（zhe）的优势，包括微创。因此，他们（men）具有成（chéng）本效益的潜力，可以促进更高的患（huàn）者依从（cóng）性和临（lín）床便利（lì）性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症的（de）cfDNA中，检（jiǎn）测5hmC的生物标志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突（tū）变已经显示与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽（jìn）管低的突变频率和缺乏来源（yuán）组织的信息阻碍了检测的（de）敏感性。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可以作为平行（háng）或更有（yǒu）价值的生物标志物（wù），用于人类（lèi）疾病的非侵入（rù）性诊断和（hé）预（yù）后，因（yīn）为它们概括了相关细胞状态中的基因表（biǎo）达变（biàn）化。如果（guǒ）可以（yǐ）灵敏地检测（cè）这些胞嘧啶（dìng）修饰模式，则可以鉴（jiàn）定疾病特异性生物（wù）标志（zhì）物，用于早期的肿瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细（xì）胞的差异化富集
高通量测序是检（jiǎn）测全基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的（de）理想平（píng）台。全基因组（zǔ）亚硫酸氢盐（yán）测序或替代方法已应用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌症特异性甲基化位（wèi）点在跟踪来自循（xún）环（huán）血的来源组织中（zhōng），表现出有希望的潜（qián）力（lì）。然而，5mC主要作为（wéi）人类基（jī）因组（zǔ）中高背景水平的（de）抑制性标记，并（bìng）且其用亚硫酸氢盐处理的测（cè）序（xù）一直（zhí）受到广泛（fàn）的DNA降解。利用羟甲基的存在，选择性（xìng）化学标记（jì）可应用于使用（yòng）低水平的DNA以高灵敏（mǐn）度检测5hmC。在（zài）这里，何川等研究组建立了5hmC临床诊断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的5hmC差异富集，是实体瘤（liú）的优秀标记。
胰腺癌5hmC分布状况（kuàng）
癌症cfDNA的动态在很大程度（dù）上还不清楚（chǔ）。在简（jiǎn）化（huà）的模型情况下，肿瘤组（zǔ）织（zhī）的gDNA被释放到血（xuè）浆中并且经历降解，达到与（yǔ）来自正常（cháng）健康组织的背景cfDNA类似的平衡。基（jī）因座特异（yì）性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主（zhǔ）要决定因素（sù），具（jù）有组织（zhī）特异性，然后癌症状态增加额外的变化层。这些组织（zhī），以及在较小的（de）程度上肿（zhǒng）瘤组织释放的DNA中的癌症特异（yì）性信号，略微改变背景（jǐng）血（xuè）浆cfDNA的5hmC修饰谱。从（cóng）肿瘤组织中释放的（de）cfDNA越（yuè）多，转移越大，给区分肿瘤来源的生物学和（hé）临床变化提供了更大（dà）的（de）能（néng）力。因此，整合（hé）来自不同组（zǔ）织（zhī）类（lèi）型（xíng）的gDNA的5hmC概况，以实（shí）现对癌症生（shēng）物标（biāo）志物（wù）的疾病特异（yì）性的未来评估，将是至关重要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤由癌（ái）干细（xì）胞和癌（ái）细胞组成，在由（yóu）白细胞，间充质细胞和细胞外基质构成的微环境（jìng）中。肿瘤（liú）进展启动了以缺氧和血管形成为特征的局部环境（jìng）的变化（huà）梯度。在生长的肿瘤及其（qí）周围的细（xì）胞内，可能（néng）存（cún）在广泛（fàn）的（de）变异性，使得某些类型（xíng）的细胞倾向于凋亡并将DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中观（guān）察（chá）到癌症相关5hmC变（biàn）化的起源
何川等研究（jiū）组预（yù）计（jì）在血浆cfDNA中观察到（dào）的5hmC的癌症相（xiàng）关变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或（huò）周围的不同组细胞贡献的。肿瘤相关组（zǔ）织的单细胞或细（xì）胞类型特异性5hmC分（fèn）析和使用（yòng）适当的细胞类型标记物，将（jiāng）揭示这些（xiē）修饰的细胞特异（yì）性（xìng）的程度和分布，并进一步阐明有助于在血浆cfDNA中观察（chá）到（dào）癌症相关的5hmC变化（huà）。这是这（zhè）个（gè）学科所要达到的意（yì）图，同时也是未来的（de）发展方向。
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